Медицинская наука Армении 3.2008
Противоаритмические свойства препарата Мир.-11
Ключевые слова: экспериментальная аритмия, электрокардиограмма, эксплантаты эмбрионального миокарда
Накопленный опыт поиска новых противоаритмических веществ с очевидностью показывает, что лучше идти по пути целенаправленного сопоставления физико-химических особенностей веществ на каких-либо простых моделях, определяющих проникновение вещества через клеточную мембрану, чем проводить широкий скрининг различных гомологических рядов химических соединений на экспериментальных животных.
В аспекте сопоставления поверхностной и межфазной активности и сродства к фосфолипидным мембранам и исходя из того, что некоторые местноанестезирующие вещества обладают выраженными противоаритмическими свойствами [1], нами был изучен новый местный анестетик Мир.-11, синтезированный в Московском институте тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова [4]. Местноанестезирующие свойства были обнаружены Н.Т.Прянишниковой [5].
По химическому строению препарат Мир.-11 является 3,6,7,8-тетраметил -2- этоксикарбонил -4- изобутил -1,4,9- тригидропирроло [3,2-f] индолизином.
Материал и методы
Для изучения спектра противоаритмического действия и выяснения некоторых механизмов действия были использованы следующие методические приёмы, описанные для подобных исследований и в некоторых случаях несколько видоизмененные нами [2, 6].
Трепетание предсердий у кошек воспроизводили в условиях острых опытов. У кошек, получавших внутрибрюшинно уретан-хлоралозовый наркоз (1г/кг и 50мг/кг соответственно) и переведенных на искусственное дыхание, производили правостороннюю торакотомию и обнажив правое предсердие, накладывали электроды. Источником тока служил импульсный стимулятор ИЭС-01. Нарушение ритма регистрировали по изменению системного артериального давления. Исследуемый препарат вводили в бедренную вену. Определялась доза, полностью снимающая эффект электрического раздражения на сердце в течение 5 минут.
Желудочковая тахиаритмия воспроизводилась у наркотизированных морских свинок при помощи строфантина К в дозе 500 мкг/кг. О наступлении и устранении аритмий судили по ЭКГ.
Для воспроизведения фибрилляции желудочков сердца была применена методика внутривенного введения хлористого кальция в дозе 200-250 мг/кг (10% раствор) в яремную вену наркотизированных вышеописанным способом белых крыс. Эксперименты проводились под контролем ЭКГ.
Желудочковую тахиаритмию у наркотизированных белых крыс воспроизводили внутривенным введением аконитина в дозе 40 мкг/кг под контролем электрокардиограммы (ЭКГ).
У всех экспериментальных животных ЭКГ регистрировали во втором стандартном отведении.
Для выявления некоторых сторон клеточного механизма действия препарата Мир.-11 была применена методика эксплантации эмбрионального миокарда и устройство, с помощью которого проводилась объективная фотоэлектрическая регистрация спонтанных сокращений [3]. Опыты проводились на эксплантатах эмбрионального миокарда куриных эмбрионов 6-8-дневной инкубации. Эксплантаты эмбрионального миокарда помещались в специальные камеры, в которые вводили питательную среду, содержащую 80% среды Игла и 20% нормальной лошадиной сыворотки. Камеры с эксплантатами сверху покрывались стерильными покровными стеклами и помещались в термостат при температуре 37°С. После 1,5 - 2-часовой инкубации эксплантаты начинали сокращаться.
Нарушения ритмических спонтанных сокращений эксплантатов воспроизводили при помощи аконитина в концентрации 1•10-13 г/мл и строфантина К в концентрации 5•10-6- 1•10-5 г/мл.
Результаты и обсуждение
В опытах на 20 наркотизированных кошках было выявлено, что препарат Мир.-11 проявляет выраженную противоаритмическую активность при раздражении электрическим током предсердия кошки. Начиная с дозы 0,1 мг/кг препарат Мир.-11 устраняет нарушения ритма сердца, вызванное электрическим раздражением ушка сердца, действие препарата начинается спустя 1 минуту после введения и длится 3 минуты. В дозе 0,2-0,3 мг/кг препарат Мир.-11 предупреждает наступление аритмии. Длительность эффекта 20 минут. После введения препарата в дозе 0,5 мг/кг противоаритмическое действие препарата удлиняется до 30-35 минут (табл.1).
Таблица 1
Длительность противоаритмического действия препарата Мир.-11 при раздражении электрическим током предсердия кошки
Из табл. 1 следует, что минимальной терапевтической дозой препарата Мир.-11 при предсердных аритмиях можно считать дозу 0,2 мг/кг.
На 20 морских свинках изучили защитное и купирующее противоаритмическое действие препарата Мир.-11 при строфантиновой аритмии. В дозе 0,7 мг/кг изучаемый препарат оказывал кратковременное защитное противоаритмическое действие. Длительность эффекта составляла 3 минуты. Купирующим действием препарат обладал в дозе 0,9 мг/кг. Эффект этот кратковременный, всего 6 минут. Повышение дозы вводимого препарата не оказывало влияния на длительность противоаритмического действия (рис. 1).
Рис.1. Влияние препарата Мир.-11 на строфантиновую аритмию, вызванную у морских свинок (ЭКГ во втором стандартном отведении): 1–нормальный синусовый ритм; 2–аритмия, вызванная строфантином К (эктопический ритм, исходящий из различных участков атриовентрикулярного узла и левого желудочка, идиовентрикулярный ритм. Полная атриовентрикулярная диссоциация); 3–препарат Мир.-11 в дозе 1 мг/кг (восстановление исходного ритма); 4–возникновение аритмии (через 6 минут)
На модели аритмии, вызванной хлористым кальцием на 30 белых крысах, было выявлено, что препарат Мир.-11, начиная с дозы 0,5мг/кг, предупреждал возникновение вызываемых хлористым кальцием нарушений отдельных функциональных показателей работы сердца. На фоне уже развившейся аритмии препарат Мир.-11 в дозе 1 мг/кг проявлял полный противоаритмический эффект (рис.2).
Рис.2. Влияние препарата Мир.-11 на хлористокальциевую аритмию, вызванную у белых крыс (ЭКГ во втором стандартном отведении):
1–нормальный синусовый ритм; 2–аритмия, вызванная хлористым кальцием (предсердная мерцательная); 3–препарат Мир.-11 в дозе 1 мг/кг (восстановление исходного ритма)
Введение аконитина 30 белым крысам вызывало нарушение ритма, характеризующееся появлением отдельных желудочковых экстрасистол, после чего быстро устанавливалась бигеминия. В опытах было установлено, что препарат Мир.-11 в дозе 1,5 мг/кг предупреждал аритмию, вызванную введением аконитина. Для выяснения лечебных свойств препарат вводили на фоне уже развившейся аритмии. Препарат Мир.-11 в дозе 2 мг/кг полностью купировал аконитиновую аритмию. Длительность противоаритмического действия составляла 35 минут (рис.3).
Рис.3. Влияние препарата Мир.-11 на аконитиновую аритмию, вызванную у белых крыс (ЭКГ во втором стандартном отведении): 1–нормальный сунусовый ритм; 2–аритмия, вызванная аконитином (синусовый ритм, прерывается частыми, по типу бигеминии, (политопными), желудочковыми экстрасистолами, возникающими из различных отделов желудочков);
3–препарат Мир.-11 в дозе 2мг/кг (восстановление исходного ритма)
На аконитиновой модели аритмии в культуре ткани на эксплантатах эмбрионального миокарда препарат Мир.-11 обладал как защитным, так и лечебным свойствами. Начиная с концентрации 1•10-9 г/мл препарат проявлял некоторый защитный эффект. Полное противоаритмическое защитное свойство препарата проявлялось в разведении 1•10-8 г/мл. Лечебное (купирующее) действие препарата проявлялось в разведении 1•10-7 г/мл (табл. 2 и рис. 4).
Рис. 4. Влияние препарата Мир.-11 на аконитиновую аритмию, вызванную у эксплантатов миокарда куриных эмбрионов: 1–нормальное сокращение (исходный ритм); 2–возникновение учащения после введения аконитина в концентрации 1•10-13 г/мл.; 3–через 6 минут (аритмичное сокращение);
4–препарат Мир.-11 в разведении 1•10-7 г/мл, запись через 5 минут (восстановление исходного сокращения)
Исследование препарата Мир.-11 на модели строфантиновой аритмии в культуре ткани показало, что он не обладает ни защитным, ни лечебным свойствами в концентрациях от 1•10-10 г/мл до 1•10-4г/мл, т.е. вплоть до токсических (рис.5).
Полученные данные по препарату Мир.-11 сравнивали с известными противоаритмическими средствами: новокаинамидом, хинидином, индералом, лидокаином и тримекаином. Результаты опытов приведены в сводной табл. 3.
Таблица 2
Влияние препарата Мир.-11 на аритмию, вызванную аконитином у эксплантатов эмбрионального миокарда
Рис.5. Влияние препарата Мир.-11 на строфантиновую аритмию, вызванную у эксплантатов миокарда куриных эмбрионов: 1–нормальное сокращение (исходный ритм); 2–возникновение учащения после введения строфантина в концентрации 1•10-5г/мл; 3–через 7 минут (аритмичное волнообразное сокращение); 4–препарат Мир.-11 в разведении 1•10-4 г/мл (исходный ритм не восстанавливается); 5–постепенное снижение амплитуды сокращения и остановка
Таблица 3
Сравнительная противоаритмическая активность препарата Мир.-11 на различных экспериментальных моделях аритмии
±– эффект не всегда четкий, х– резкая брадикардия, – отсутствие эффекта
Проведенное исследование показало (табл.3), что изученный местноанестезирующий препарат Мир.-11 обладает выраженной
противоаритмической активностью, значительно превосходит почти все известные противоаритмические вещества– новокаинамид, хинидин, индерал и тримекаин. В данном случае исключением является лидокаин, который на модели хлористокальциевой и аконитиновой аритмий оказывает противоаритмический эффект в гораздо меньших дозах.
Препарат Мир.-11 обладает выраженной противоаритмической активностью на модели клеточной аконитиновой аритмии, вызванной на эксплантатах эмбрионального миокарда. В этом плане он равен индералу, уступает лидокаину и намного активнее, почти в 100 раз, новокаинамида и хинидина.
На модели строфантиновой аритмии в культуре ткани препарат Мир.-11 активностью не обладает, как и все остальные противоаритмические вещества.
Противоаритмические свойства препарата Мир.-11 можно объяснить возможным влиянием его на проницаемость миокардиальных мембран к ионам кальция, так как имеются данные о существовании корреляционной связи между противоаритмическим действием на модели хлористокальциевой аритмии и проницаемостью ионов кальция через миокардиальные мембраны [1]. По всей вероятности, препарат Мир.-11 оказывает воздействие либо на мембранные структуры, ограничивая вход кальция в клетку, либо действует на те звенья метаболизма, которые наиболее подвергнуты влиянию кальция.
Выяснение противоаритмических свойств у изученного препарата имеет определенное как теоретическое, так и практическое значение. Результаты исследований расширяют наше представления о характере и некоторых сторонах механизма действия противоаритмического вещества. Данные эти могут помочь в деле целенаправленного синтеза эффективных, менее токсичных противоаритмических средств для купирования этиологически различных видов аритмий.
Значительную клиническую ценность может представить препарат Мир.-11 как по широте спектра действия, так и по выраженной противоаритмической активности. Весьма интересным и перспективным представляется дальнейшее изучение интимного механизма действия препарата Мир.-11, так как это соединение является оригинальной химической структурой, представителем новой группы веществ индолизинового ряда, о противоаритмических свойствах которых в литературе ещё не было никаких указаний.
Литература
- Львов М.В. и др. Сопоставление противоаритмической и местноанестезирующей активности некоторых веществ. Фарм. и токс., 1975, 2, с. 170.
- Львов М.В. Изыскание новых противоаритмических веществ и некоторые механизмы их действия. Автореф. канд. дис. Ереван, 1972.
- Львов М.В. и др. Способ наблюдения за пульсацией объектов. Авторское свидетельство N 267818, 1970.
- Миронов А.Ф. и др. Исследования в области пирроло 3,2-индолизинов. 17 синтез и изучение свойств 4-алкилзамещенных производных. Журнал органической химии, 1977, 6, с.1036.
- Прянишникова Н.Т. и др. Роль поверхностных явлений в механизме действия противоаритмических веществ. Бюл. экспер. биол. и мед., 1975, 12, с.1451.
- Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (Под ред. В.П. Фисуненко), М., 2000.
![](images/calendar.png)
Читайте также
Ключевые слова: хронический простатит, сексуальные нарушения, синдром тревожного ожидания неудачи, коитофобия
На протяжении нескольких десятилетий дискутируется утрированная взаимосвязь хронического простатита и эрекционной дисфункции. До недавнего времени, пока не был изучен механизм эрекции...
![](images/calendar.png)
Ключевые слова: туберкулезное воспаление легких, мембраны лимфоцитов, фосфолипиды, нейтральные фосфолипиды, кислые фосфолипиды, фосфатидилхолины, лизофосфатидилхолины, фосфолипаза А2
Согласно научной информации последних лет [1-6], лизофосфатидилхолины (ЛФХ) выступают в роли мощных индукторов интерферона не только в крови, но и, особенно, в мозговой ткани...
![](images/calendar.png)
Ключевые слова: краш синдром, миокард, кальций
Синдром Биватерса, переименованный впоследствии в краш синдром, или синдром длительного раздавливания (СДР), впервые был описан в 1941 году в научном журнале BMJ после так называемого “лондонского блица” – авиационной бомбежки столицы [1]...
![](images/calendar.png)
Ключевые слова: модель глобальной преходящей ишемии мозга, мозговое кровообращение, афобазол, нимодипин.
Одним из наиболее эффективных путей фармакологического воздействия при цереброваскулярных расстройствах является стимуляция ГАМК-рецепторов мозга...
![](images/calendar.png)
Ключевые слова: нестабильная стенокардия, маркеры, синергизм
Нестабильная стенокардия (НС) как проявление острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКСБП ST) остается актуальной проблемой клинической кардиологии в связи с достаточно высоким риском осложнений...
![](images/calendar.png)
Ключевые слова: диастолическая дисфункция, сердечная недостаточность, жесткость левого желудочка
Нарушение диастолической функции при сохранной систолической приводит к клиническим симптомам сердечной недостаточности (СН) [2-4]. Этот вид СН часто называют изолированной диастолической СН (ДСН) [1,8]...
![](images/calendar.png)
Ключевые слова: HLA-сенсибилизация, антилейкоцитарные антитела, беременность
В изучении проблемы иммунологических взаимоотношений матери и плода при HLA-несовместимости достигнуты немалые успехи, и все же в настоящее время в данной проблеме имеется много неразрешенных вопросов и разноречивых данных...
![](images/calendar.png)
Ключевые слова: периодическая болезнь, комменсальная микробиота, специфические антитела, IgG, IgA, адаптивный иммунитет
Периодическая болезнь (ПБ) [FMF, MIM249100] – системное аутовоспалительное заболевание, встречающееся преимущественно у народностей, проживающих в Средиземноморском бассейне...
![](images/calendar.png)
Ключевые слова: щитовидная железа, рак, молодой возраст, факторы организма и опухоли, прогноз
Рак щитовидной железы (РЩЖ), имея сравнительно небольшой удельный вес (до 2%) в структуре онкологической патологии, относится к наиболее часто развивающимся неопластическим процессам органов эндокринной системы [5,14]...
![](images/calendar.png)
Ключевые слова: эмоционально-личностные характеристики, возрастная трансформация, корреляция, факторный анализ
Концепция доминирования одного полушария за последние два десятилетия сменилась представлением о функциональной специализации каждого из них...
![](images/calendar.png)
Ключевые слова: кишечные инфекции, урбанизация, экологическая среда
В настоящее время весьма актуальным считается изучение влияние экологии, загрязнения окружающей среды на состояние здоровья детей. Заболеваемость детей как инфекционной этиологии...
![](images/calendar.png)
![Академику Ю.Т.Алексаняну – 70 лет Академику Ю.Т.Алексаняну – 70 лет](up/article/small/file_23068_5539230.jpg)
Исполнилось 70 лет со дня рождения и 45 лет научно-педагогической и общественной деятельности известного ученого в области иммунологии, молекулярной биологии клетки...
![](images/calendar.png)
![](images/white_bl.gif)
![](images/white_br.gif)
![](images/white_tr.gif)
![](images/white_tl.gif)
САМЫЕ ЧИТАЕМЫЕ СТАТЬИ
-
Нормы роста и веса детей – данные ВОЗ
-
Зеленые выделения из влагалища: причины и лечение
- Анатомо-физиологические особенности дыхательной системы у детей
-
Насморк с кровью: причины симптома и способы лечения
- Анатомо-физиологические особенности сердечно-сосудистой системы у детей
- Анатомо-физиологические особенности пищеварительной системы у детей
- Анатомо-физиологические особенности мочевыделительной системы у детей
- Сравнительная характеристика параметров функции внешнего дыхания (обзор литературы)
- Современные представления о норме и патологических отклонениях размеров восходящей аорты при приобретенных пороках сердца
- Анатомо-физиологические особенности детей
- Анатомо-физиологические особенности костно-мышечной системы у детей
- Паллиативная химиотерапия рака: основные понятия и особенности (oбзор литературы)
-
Что можно и что нельзя делать после удаления аппендицита
-
Увеличенные яичники: симптомы, причины и лечение
-
О чем говорит головная боль за ухом? Причины, симптомы и лечение
-
Характер мужчины проявляется в выборе позы для секса
-
Желтые выделения из влагалища: причины и лечение
-
Рвота у ребенка без температуры: возможные причины
-
Армянская ассоциация медицинского туризма (ААМТ)
- Применение летрозола для стимуляции овуляции
- Врожденные аномалии и пороки развития
-
КАТИОНОРМ – представитель нового поколения искусственных слез для симптоматической терапии синдрома “сухого глаза”
-
Арам Бадалян: Родинку трогать нельзя?
- Применение противоспаечных средств в профилактике спаечной болезни живота (oбзор литературы)
-
Вздутие живота при месячных: 7 способов справиться с неприятным ощущением
-
Онкология является самой быстроразвивающейся отраслью медицины: интервью с Левоном Бадаляном
-
Как избавиться от лямблий — 25 эффективных рецептов народной медицины
-
Компресс при ангине: будет ли полезным прогревание горла?
-
Лечение марганцовкой
- Некоторые новые подходы к системной терапии метипредом больных ревматоидным артритом
- Медицинские информационные системы.Информационная система для интегрального фармацевтического и здравоохранного мониторинга
- Подходы к оперативному лечению костно-хрящевых экзостозов
-
Фармацевтическая опека
- Повреждения при родах
-
Курение марихуаны влияет на потенцию
- Инциденталома надпочечников
-
Почему противозачаточные увеличивают грудь?
-
Как снизить риск инсульта. erebunimed.com
- Применение индинола и эпигаллата при аденомиозе
-
Новейшие достижения онкологии в МЦ «Наири»: интервью с Артемом Степаняном. nairimed.com